南昌治疗癫痫病医院
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女性癫痫患者,如何选择抗癫痫药物

癫痫是神经科较常见的一种慢性疾病,需要长期服用抗癫痫药物(AEDs)治疗。由于女性生理特点的不同,癫痫发作本身及AEDs均会对女性癫痫患者(woman with epilepsy,WWE)生理发育的各个阶段产生诸多影响,如皮肤多毛症、内分泌紊乱、多囊卵巢综合征、体重增加、月经紊乱、不育、性功能减退等。

这些问题都让临床医生面临重大挑战,但其中要特别关注的就是生殖、妊娠及分娩情况。因为妊娠期停用AEDs很可能难以控制孕妇癫痫发作而增加孕妇和胎儿的死亡率,但服用AEDs是否会导致胎儿畸形或影响子代神经发育,始终困扰着WWE和临床医生。如何为癫痫孕妇合理选择AEDs具有重要的临床意义。

9月9日,在今年中华医学会第二十次全国神经病学学术会议的脑电图与癫痫专场,第四军医大学西京医院神经内科江文教授发表了“女性癫痫的诊疗发展”的主题演讲,就为大家详细讲解了临床管理WWE的两大问题——抗癫痫药物的致畸性和抗癫痫药物对子代神经发育的影响。

江文教授 第四军医大学西京医院神经内科

1

不同情况下,AEDs的致畸率

AEDs单药与先天性发育畸形(MCM)发生率

全球各大癫痫与妊娠登记中心数据显示,单药应用丙戊酸、苯巴比妥、托吡酯较其他AEDs更明显增加MCM的发生率,而左乙拉西坦及拉莫三嗪在致胎儿畸形方面具有较好的安全性。

此外,在一个纳入96项研[1](58,461例病人),比较妊娠期AEDs安全性的Meta分析中,以下药物与对照组(癫痫未服用AEDs组)相比致畸率明显增加:

? 乙琥胺(OR,3.04;95%CI,1.23-7.07);

? 丙戊酸(OR,2.93;95%CI,2.36-3.69);

? 托吡酯(OR,1.90;95%CI,1.17-2.97);

? 苯巴比妥(OR,1.83;95%CI,1.35-2.47);

? 苯妥英钠(OR,1.67;95%CI,1.30-2.17);

? 卡马西平(OR,1.37;95%CI,1.10-1.71)。

新一代抗癫痫药物左乙拉西坦和拉莫三嗪的致畸率与对照组相比,无明显升高:

? 左乙拉西坦(OR,0.72;95%CI,0.43-1.16);

? 拉莫三嗪(OR,0.96;95%CI,0.72-1.25)。

药物剂量与AEDs致畸率

来自欧洲抗癫痫药物与妊娠登记中心(EURAP)的资料[2]显示,AEDs的致畸率和剂量有很大关系,呈明显正相关。如丙戊酸钠剂量≥1500mg时,胎儿畸形率高达24.2%,而剂量为700mg时的胎儿畸形率则为5.6%。

AEDs联合用药与MCM发生率

癫痫的治疗以单药为主,但仍有部分患者由于多种发作形式或难治性癫痫选择联合用药。通过上表中3个登记系统的数据显示[3][4],丙戊酸与拉莫三嗪、卡马西平、左乙拉西坦联用时MCM的发生率较高,左乙拉西坦联用拉莫三嗪时MCM的发生率最低。但因为病例数不多,该结论还需要更大样本量的数据支持。

AEDs常见的致畸类型

从目前的21个前瞻性研究[5]来看(上表),排名比较靠前的是心脏畸形、神经管缺陷、唇裂和腭裂及尿道下裂。其中心脏畸形在正常人群中也比较常见,发生率为1.5%左右,而神经管缺陷和AEDs的关系密切,提示我们必须强调叶酸的使用。

多次妊娠会增加多少致畸风险?

英国与爱尔兰癫痫与妊娠登记中心相关资料[7](719例孕妇,1534次妊娠)显示,第1胎无畸形,第2胎畸形率为9.8%(多药治疗病人较多);第1胎畸形,第2胎畸形率为16.8%(丙戊酸21.9%;托吡酯50%)。

澳大利亚癫痫与妊娠登记中心相关资料[6](1243例孕妇,2637次妊娠)显示,第1胎无畸形,第2胎畸形率为3.1%;第1胎畸形,第2胎畸形率为35.7%(用丙戊酸治疗后,第2胎畸形率为57%)。

江文教授认为,从以上数据分析来看,如果用某个药物治疗后出现胎儿畸形,第二胎就应考虑换药。

2

AEDs对子代神经发育的影响

AEDs与学龄前儿童智商

AEDs不仅对胎儿有致畸作用,也会影响学龄前儿童的认知功能。NEAD研究[8]选择了美国与英国25个癫痫中心1999-2004的相关数据,观察WWE子代6岁时的认知功能发现,与健康孕妇所生儿童相比,WWE妊娠期间服用丙戊酸钠大于1000mg/d,可能降低6岁学龄前儿童的智商(低于1000mg/d时,IQ与其它药物组无差异),而宫内暴露卡马西平、拉莫三嗪或苯妥英钠对智商没有显著影响。

在另一项研究中[9],英国利物浦和曼彻斯特神经发育研究组评估了243例癫痫组子代和287例正常组子代6岁时的IQ,结果同样发现:高剂量丙戊酸(>800mg/d)导致子代IQ明显低于对照组(IQ低9.7分);低于800mg的丙戊酸不影响IQ,但可能损害语言能力。而拉莫三嗪、卡马西平对IQ无明显影响,但卡马西平与语言能力减弱可能相关。

AEDs与儿童孤独症

英国利物浦和曼彻斯特神经发育研究组[10]分析了249例WWE服药(其中64例服用丙戊酸)治疗后子代孤独症的发病风险,其结果发现,宫内丙戊酸暴露使子代孤独症发生风险升高了7倍。

丹麦研究[11]数据显示,1996-2006年丹麦出生的655,615儿童中,5437名患孤独症谱系障碍(其中2067名患有孤独症,6584名儿童其母亲有癫痫,432名儿童母亲服用丙戊酸,6152名儿童母亲未用丙戊酸,儿童平均随访年龄8.84岁),宫内丙戊酸暴露可使孤独症发病风险增加3倍。

此外,在一项纳入29个相关试验共5100名儿童的Meta分析中[12],研究者观察了孕期和哺乳期暴露AEDs对儿童神经系统发育安全性的影响,并以儿童认知发育迟缓及孤独症为主要研究结果。他们发现在所有AEDs中,只有丙戊酸和儿童的认知发育迟缓相关,而且不论单药还是联合用药,丙戊酸都与孤独症发病风险增加相关;此外,奥卡西平和拉莫三嗪也与孤独症发病风险增加相关。

对于这一结果,江教授认为研究中并没有评估药物剂量、孕妇癫痫发作、环境及母亲智商、受教育水平等诸多因素,所以要谨慎解读,其结论还需更多研究证实。同时特别指出,该研究对于临床医生具有一定的提示作用,以往临床上认为很多新型AEDs的致畸性比较安全,但其实在临床用药时还应更加慎重,需了解AEDs是否对儿童发育行为存在一定影响,充分考虑其对母亲和子代的影响,同时注意药物类型、剂量以及母乳喂养、叶酸补充等问题,才能定制最安全的方案,不断优化WWE的临床管理。

参考文献:

[1] Veroniki et al. BMC Medicine (2017)15;95 DOI 10.1186/s12916-017-0845-1

[2] Tomson T, et al. Lancet Neurol 2011;10:609-17

[3] Arch Neurol.2011;68:1275-1281

[4] Neurology 2013;80:400-405

[5] Tomson T, et al. Lancet Neurol 2012;11:803-13

[6] Vajda FJE,et sl.Epilepsia,54(1):181-186,2013

[7] Campbell E,et sl.Epilepsia,54(1):165-171,2013

[8] Meador KJ,et al.Lancet Neurol 2013;12:244-52

[9] Baker GA,et al. Neurology, 2015;84:382-390

[10] Bromley RL, et al. Neurology. 2008, 71(23):1923-1924.

[11] Christensen J et al . JAMA. 2013;309:1696-703

[12] BMJ Open 2017;7:e017248

专家简介

江文,教授、主任医师、博士生导师、第四军医大学西京医院神经内科副主任,教育部新世纪优秀人才。中国抗癫痫协会理事,中华医学会神经病学分会第五届、第六届青年委员会副主任委员,陕西省脑血管病临床医学中心主任,中国卒中学会重症脑血管分会副主任委员,国家卫计委脑卒中防治专家委员会重症脑血管病专家委员会副主任委员,中国老年医学学会神经医学分会副会长,中华医学会神经病学分会癫痫与脑电图学组委员,中国医师协会神经内科医师分会癫痫病专业委员会委员,中华医学会神经病学分会神经危重症协作组委员,中华医学会肠内肠外营养分会神经疾病营养学组副组长等。

  • 医疗机构名称:北京军海医院
  • 服务宗旨:以社会满意,以患者满意
  • 医院性质:重点综合性医院
  • 医院等级:甲等
  • 医疗机构类别:专科医院
  • 经营性质:癫痫疾病
  • 服务对象:社会
  • 医院地址:亦庄经济开发区经海三路3号(科创二街)

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